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近年來研究發現，腸道代謝物經門靜脈系統進入肝臟后，可參與調控肝臟炎癥反應與纖維化進程。這一機制為開發靶向“微生物-代謝物-免疫”交互作用的抗纖維化治療策略提供了新的研究方向。以往基于肝纖維化的研究多依賴原代肝星狀細胞和小鼠模型。其中原代肝星狀細胞培養中表型不穩定，易去分化，并且難以模擬體內真實的復雜肝臟微環境。物種差異導致小鼠與人在肝臟免疫系統等方面存在顯著不同，導致對纖維化可逆性的模擬并不理想。因此選用合適的人源化模型去研究腸代謝物在肝纖維化中的具體作用及機制具有重要意義。

樸衡博邁推出的人源化3D肝纖維化模型（NF-HS-2-01）克服了傳統肝類器官細胞成熟度不足以及細胞類型單一的缺陷，使用功能成熟的人源肝實質與肝非實質細胞進行建模。該模型的藥物代謝酶譜及基因表達譜都更貼近人類肝纖維化病變特征，是研究肝纖維化發病機制和進行高通量藥物篩選的理想工具。

近日，同濟大學曾欣團隊聯合長征醫院林勇團隊發表在《Cellular & Molecular Immunology 》（IF= 19.8）雜志的最新研究成果，使用我司人源化3D肝纖維化模型（NF-HS-2-01）解析了吲哚丙酸（IPA）在抗纖維化中的潛在機制。研究表明IPA靶向AhR/NF-κB/S100A8/A9軸和AhR/SPHK2/S1P信號傳導，抑制巨噬細胞的促纖維化生物學特性，并在人源化3D肝纖維化模型上驗證巨噬細胞與肝星狀細胞（HSC）之間的促纖維化串擾。該研究加深了腸道代謝物通過腸-肝軸對肝纖維化影響的理解，支持了IPA的轉化潛力。通過靶向促纖維化的巨噬細胞，IPA有望成為肝纖維化臨床治療的一種有希望的候選藥物。

Cellular & Molecular Immunology
8 September, 2025
DOI: 10.1038/s41423-025-01339-x
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41423-025-01339-x

結果一：腸道來源的IPA在體內發揮抗纖維化作用

研究者通過代謝組學與宏基因組學發現在肝硬化患者和纖維化小鼠模型中，腸道菌群來源的IPA在糞便和血清中的水平顯著降低?？诜a充IPA可通過腸道-肝臟軸被轉運至肝臟，并顯著減輕多種模型誘導的肝纖維化。以上結果顯示了IPA抗纖維化的潛力。隨后研究者利用熒光標記示蹤技術，對IPA進行體內示蹤，結果顯示IPA在肝臟中被F4/80?巨噬細胞特異性攝取，而非肝細胞或肝星狀細胞（圖1）。

圖1  腸道來源IPA具有抗纖維化作用且作用于巨噬細胞

結果二：人源化3D NAC-Organ驗證IPA通過巨噬細胞-HSC軸改善肝纖維化

為進一步模擬和探究IPA在人體中的治療效果，研究團隊采用了樸衡博邁特有的人源化3D NAC-Organ 肝纖維化模型進行實驗。通過組織學（H&E染色、天狼猩紅染色）和免疫組化分析發現，IPA處理顯著減輕了類器官中膠原纖維的沉積，并降低了促纖維化關鍵蛋白（如COL1A1和α-SMA）的表達水平。同時，通過ELISA檢測模型培養上清液證實，IPA處理還顯著下調了多種促炎細胞因子（如TNF-α, IL-1β）的分泌。綜上，IPA在高度模擬人體肝臟復雜結構的功能性3D模型中，能夠有效抑制纖維化進程和炎癥反應，這不僅重復了在動物模型中觀察到的表型，更關鍵的是它證實了IPA對人體來源的肝細胞和非實質細胞（尤其是巨噬細胞和HSC）同樣具有高效的抗纖維化作用，極大地增強了研究發現向臨床轉化應用的說服力和潛在價值。

圖2  3D 肝纖維化模型驗證IPA的抗纖維化作用

總   結
本研究分析并證實了IPA的抗纖維化作用。作者提出IPA影響促纖維化巨噬細胞表型和生物學功能的潛在機制，并在人源化3D肝纖維化模型上得到驗證，從而更深入地探究了腸道來源代謝物通過腸-肝軸在肝纖維化中的作用。這些發現具有轉化價值，并為開發針對腸源性代謝物的抗纖維化策略開辟了新的方向。