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在結直腸癌（colorectal cancer, CRC）中，腫瘤組織仍部分保留其起源組織的層級結構，包括腫瘤干細胞（cancer stem cells, CSCs）和腫瘤分化細胞（cancer differentiated cells, CDCs）。CSCs廣泛存在，并可能對結直腸癌的進展具有重要貢獻。既往研究在體內模型和體外類器官中均觀察到層級細胞譜系（CSCs 與 CDCs）以及細胞可塑性現象，盡管它們對治療耐藥性和癌癥復發具有顯著影響，但其具體調控機制及生物學優勢尚未被完全闡明。

傳統的二維細胞培養難以模擬腫瘤的三維結構、細胞間相互作用及微環境特征，導致篩選結果的可靠性受限。而患者來源的類器官（PDOs）或基因工程類器官能夠高度保留原始腫瘤的遺傳特征和異質性，在更接近生理狀態的條件下進行藥物篩選，其結果更具生理相關性與臨床預測價值。

2025年2月10日，烏得勒支大學醫學中心醫學遺傳學副教授Maria J. Rodríguez Colman團隊在《Cell Metabolism》（IF=30.9）上發表題為“Lactate controls cancer stemness and plasticity through epigenetic regulation”的研究。該研究使用了人源結直腸癌類器官（TPO3和TPO4），這些類器官攜帶常見CRC突變（如APC、KRAS、p53、SMAD4），能夠高度模擬體內腫瘤的遺傳背景、組織結構及細胞異質性。結果顯示乳酸通過表觀遺傳調控MYC表達，影響CSCs的維持與CDCs的去分化，進而增強腫瘤可塑性和惡性進展。類器官培養技術可更好地維持CSCs與CDCs的共存狀態，結合熒光報告系統可實現干細胞活性與代謝狀態的實時監測，為研究腫瘤層級結構和細胞可塑性提供了理想工具。以下為您帶來該研究的詳細解讀：

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00002-6

CSCs和CDCs表現出不同的乳酸代謝特征

以往研究顯示小鼠腸道干細胞與分化細胞存在代謝差異并通過乳酸相互作用。研究人員首先探究了人類結腸瘤中是否存在類似現象。免疫熒光結果顯示與隱窩底部 KRT20? 細胞相比，頂部 KRT20? 分化細胞 MCT4 表達更高，表明CDCs與CSCs相比具有更高的糖酵解能力。代謝特征分析表明，分化的腸上皮細胞糖酵解水平升高，而干細胞樣細胞線粒體代謝評分更高。隨后團隊引入基于 Wnt 的干細胞報告基因 STAR 、代謝傳感器 SoNar (NAD/NADH比例)和 laconic-NLS（檢測乳酸水平）（圖 1）。

圖1  CSCs和CDCs展現出不同的乳酸代謝特征

乳酸通過抑制分化和誘導去分化來增加CSCs數量

腫瘤微環境的顯著特征是低葡萄糖和高乳酸水平。前期研究發現CDCs和CSCs通過乳酸相互作用。團隊開發了 CellPhenTracker，一種利用機器學習驅動的4D單細胞追蹤技術來觀測細胞增殖、細胞命運。使用兩株患者來源的腫瘤類器官TPO3、TPO4類器官研究乳酸在腫瘤發展中的作用。結果顯示補充乳酸可以顯著增加類器官中CSCs細胞群體。為研究乳酸誘導干性的機制，研究人員對STAR-TPO3類器官腫瘤發育進行了4D成像。將所有細胞分為分化、去分化和未改變三類。觀察發現在對照條件下，類器官中的CSCs隨時間減少，并且CSCs減少是由于細胞分化導致。36%的細胞轉變為分化狀態，去分化狀態細胞比例較低。在乳酸條件下，細胞分化顯著降低，去分化顯著增加。以上結果說明乳酸誘導的CSCs通過分化抑制和顯著誘導CDCs回歸CSCs狀態完成（圖2）。

圖2  乳酸通過抑制分化和誘導去分化

增加CSCs數量

乳酸增強MYC基因位點的組蛋白乙酰化和染色質可及性

研究人員進一步研究乳酸誘導代謝重編程是否通過生物能量學以外的機制調節干性。轉錄組分析顯示，乳酸處理腫瘤類器官后134個基因表達顯著變化，包括上調的MYC、JUN與組蛋白基因。Wnt信號、增殖、遷移及染色質重塑通路顯著變化。乳酸處理增加組蛋白乙酰化水平，且免疫熒光顯示CDCs（KRT?）的乙?；降陀贑SCs（KRT?），表明CSCs乙?；潭雀摺ｋS后CHIP-seq分析顯示，乳酸上調MYC、JUN、組蛋白基因的啟動子區域H3K27乙?；揎椝?。同時乳酸處理可以增加MYC染色質可及性。Western Blot證實乳酸和DCA均增加MYC蛋白水平。使用多西環素誘導MYC過表達，可增加CSCs群體、抑制分化并激活去分化。以上結果顯示乳酸對干性的調節依賴于MYC表達的表觀遺傳調控（圖3）。

圖3  乳酸增強 MYC 基因座處的組蛋白乙?；腿旧|可及性

本研究以類器官為核心模型，構建的TPO3和TPO4類器官來源于結直腸癌高頻突變背景，能夠自發形成類似體內腫瘤的層級結構，并同時維持CSCs與CDCs的狀態，從而模擬臨床腫瘤的細胞異質性及可塑性特征。該類器官對腫瘤微環境中的關鍵代謝物具有響應能力，展現出與體內腫瘤一致的代謝表型，為解析代謝物調控腫瘤動態過程提供了生理相關的體外模型。結合機器學習成像技術（CellPhenTracker），研究人員觀察到CSCs與CDCs在乳酸代謝方面存在差異。研究進一步發現，乳酸通過抑制細胞分化并激活CDCs，促使其退行轉化為增殖性CSCs，從而增加CSCs的數量，該過程由MYC的表觀遺傳調控介導。對腫瘤層級結構與代謝組織機制的深入理解，將有助于開發更有效的抗癌治療策略。