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代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MASLD，原非酒精性脂肪肝 NAFLD）全球發(fā)病率已達(dá) 20%-25%，其嚴(yán)重亞型代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）是肝細(xì)胞癌（HCC）的重要誘因，目前約占全球肝癌病例的2%，預(yù)計(jì)2030年將成為肝癌的首要病因。

與HBV/HCV相關(guān)肝癌相比，MASH 相關(guān)肝癌具有獨(dú)特的分子和免疫特征，脂質(zhì)過載會(huì)引發(fā)氧化應(yīng)激、復(fù)制應(yīng)激及核苷酸庫失衡，進(jìn)而導(dǎo)致DNA損傷和突變積累，成為關(guān)鍵癌前事件。目前的研究模型主要基于動(dòng)物模型，傳統(tǒng)類器官細(xì)胞類型單一并非理想的研究工具。樸衡博邁自主研發(fā)的NAC-organ技術(shù)構(gòu)建可快速構(gòu)建保留患者肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞的3D MASH模型（NN-HS-01），既保留臨床樣本的組織特異性和病理相關(guān)性，又具備穩(wěn)定造模以及可操控性的優(yōu)勢，解決了2D細(xì)胞系不貼近體內(nèi)、動(dòng)物模型周期長且難以精準(zhǔn)調(diào)控單一變量的難題。

Cancer Communications，16 October 2025

DOI：10.1002/cac2.70061

近日，第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院國家肝癌中心王紅陽與李亮研究團(tuán)隊(duì)于《Cancer Communications》（IF=24.9）上發(fā)表了題為“Intranuclear paraspeckle-circular RNA TACC3 assembly forms RNA-DNA hybrids to facilitate MASH-related hepatocellular carcinoma growth in an m?A -dependent manner”的研究，發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA TACC3組裝形成RNA-DNA雜交體并以m?A依賴方式促進(jìn)MASH相關(guān)肝細(xì)胞癌生長，提出靶向m?A修飾調(diào)控的circTACC3-paraspeckle-R環(huán)通路的治療新策略。
樸衡博邁自主研發(fā)的MASH 3D模型作為該研究中的核心實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停隗w外復(fù)現(xiàn)出體內(nèi)腫瘤細(xì)胞面臨的脂質(zhì)應(yīng)激環(huán)境，明確了circTACC3的核定位、表達(dá)特異性及其對(duì)MASH相關(guān)肝細(xì)胞癌惡性表型的調(diào)控作用，后續(xù)研究人員在類器官模型上驗(yàn)證了m?A修飾對(duì)circTACC3功能的潛在治療干預(yù)效果。3D MASH類器官為深入解析MASH相關(guān)疾病的分子功能機(jī)制提供了理想的體外實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。

研究團(tuán)隊(duì)通過m?A-circRNA 芯片分析發(fā)現(xiàn)，circTACC3是MASH相關(guān)肝癌中m?A修飾最顯著、表達(dá)量最高的circRNA，而在MASLD或HBV相關(guān)肝癌組織中則低或不表達(dá)。隨后進(jìn)一步在MASH相關(guān)肝細(xì)胞癌組織及配對(duì)癌旁正常組織來源的3D MASH模型得到了驗(yàn)證，使用棕櫚酸（PA）+ 油酸（OA）誘導(dǎo)的脂質(zhì)過載可顯著提高circTACC3的核內(nèi)表達(dá)。該結(jié)果顯示3D MASH模型中的m?A修飾circTACC3無論是核定位或是表達(dá)變化均與臨床患者組織結(jié)果一致，并且能夠響應(yīng)PA+OA模擬的體內(nèi)脂質(zhì)過載處理（圖1）。

二、利用3D MASH類器官明確m?A 修飾對(duì) circTACC3 功能的調(diào)控及潛在治療效果

研究團(tuán)隊(duì)使用了NAC-Organ技術(shù)構(gòu)建了MASH相關(guān)肝細(xì)胞癌組織及相應(yīng)癌旁正常組織來源的3D MASH模型。結(jié)果顯示在脂質(zhì)過載誘導(dǎo)下，核內(nèi)circTACC3 表達(dá)與類器官的增殖增強(qiáng)、脂質(zhì)積累增加及凋亡減少密切相關(guān)。當(dāng)使用m?A抑制劑（STM2457、SAH、DAA）處理MASH類器官時(shí)，不僅circTACC3的m?A修飾水平顯著降低，其核內(nèi)聚集現(xiàn)象也被抑制，同時(shí)類器官出現(xiàn)體積縮小、形態(tài)受損、脂質(zhì)積累減少、增殖活性下降、凋亡率升高等表型。以上結(jié)果表明m?A修飾是circTACC3維持核定位及促腫瘤功能的關(guān)鍵，且通過抑制m?A修飾可逆轉(zhuǎn)MASH相關(guān)肝細(xì)胞癌的惡性表型。在類器官模型中可實(shí)現(xiàn)連續(xù)藥物處理，模擬體內(nèi)長期給藥的效果，相比2D細(xì)胞系的短期藥物處理，更能反映藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞惡性表型的長期調(diào)控作用，為體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的藥物劑量選擇及干預(yù)策略提供了重要數(shù)據(jù)支撐（圖2）。

三、臨床樣本與類器官驗(yàn)證circTACC3 與 NONO/p54nrb的相互作用

研究人員使用了不同的肝癌細(xì)胞系，通過F2-circTACC3 pulldown、RIP、FLIM-FRET 等實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了 circTACC3 可與 paraspeckle 核心蛋白 NONO/p54nrb直接結(jié)合，且在 PA+OA 誘導(dǎo)脂質(zhì)過載下，二者核內(nèi)共定位及聚集增強(qiáng)。隨后為排除細(xì)胞系特異性干擾、驗(yàn)證上述相互作用的體內(nèi)病理意義，研究團(tuán)隊(duì)在 MASH 相關(guān)HCC臨床腫瘤組織和腫瘤組織來源的3D MASH模型中，通過免疫熒光與熒光原位雜交聯(lián)合染色確認(rèn)了circTACC3 與 NONO/p54nrb的共定位情況。上述結(jié)果表明，circTACC3 與 NONO/p54nrb的相互作用與共聚集并非體外細(xì)胞系的偶然現(xiàn)象，而是MASH相關(guān) HCC 腫瘤組織的病理特異性特征，樸衡博邁構(gòu)建的患者來源的3D MASH模型能精準(zhǔn)還原該臨床病理特征（圖3）。

總結(jié)

本研究首次系統(tǒng)揭示了m?A 修飾介導(dǎo)的circTACC3–paraspeckle–R 環(huán)正反饋通路在MASH 相關(guān)肝癌中的核心作用。通過臨床樣本、肝癌細(xì)胞及3D MASH類器官模型的多層驗(yàn)證，研究表明circTACC3是該疾病的特異性分子標(biāo)志物，其通過調(diào)控核內(nèi)RNA–DNA雜交結(jié)構(gòu)促進(jìn)基因組重塑與腫瘤進(jìn)展。類器官模型的引入使得研究更貼近真實(shí)代謝病理環(huán)境，為MASH相關(guān)肝癌的早期診斷與靶向干預(yù)提供了可行的新方向，也為探索代謝相關(guān)實(shí)體瘤的核內(nèi)RNA調(diào)控機(jī)制奠定了重要基礎(chǔ)。

樸衡博邁自主研發(fā)的3D MASH模型中包含肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞與庫普弗細(xì)胞，經(jīng)MASH培養(yǎng)基誘導(dǎo)后呈現(xiàn)出符合MASH病理特征的典型表型：包括脂肪變性、氣球樣變、炎癥反應(yīng)以及纖維化。根據(jù)不同試用場景我們分為3D MASH一代模型（NAC-MASH MIX，NN-HS-01）與3D MASH二代模型（NAC-NASH Package，NN-HS-02）。其中一代模型直接將肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞與庫普弗細(xì)胞混合造模。二代模型首先構(gòu)建肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與Kupffer細(xì)胞的核心，隨后加入肝星狀細(xì)胞構(gòu)建外殼，能更好地模擬MASH進(jìn)展過程中的外周纖維化狀態(tài)（圖1）。該3D MASH 模型可對(duì)多類藥物處理產(chǎn)生多維響應(yīng)，從抑制脂滴生成、炎癥反應(yīng)到纖維化進(jìn)展等方面綜合評(píng)估藥效，亦是藥物毒性測試、藥物篩選、代謝干預(yù)與信號(hào)通路驗(yàn)證的理想平臺(tái)（圖2）。

圖2   NAC-Organ MASH模型藥效評(píng)估結(jié)果