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當前耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）因濫用抗生素引發多重耐藥，其攜帶的mecA基因編碼的 PBP2a 蛋白可逃避 β-內酰胺類抗生素殺傷，導致肺炎、敗血癥等致命感染頻發。全球范圍內，MRSA 感染不僅延長患者住院時間、增加醫療成本，現有替代抗生素療效還因耐藥菌株進化持續下降，而新型抗生素研發停滯，臨床治療陷入嚴峻困境。

反義寡核苷酸（ASOs）雖可靶向mecA抑制 PBP2a表達，恢復 MRSA對β-內酰胺類抗生素的敏感性，但ASOs存在細胞攝取效率低、生物環境中易降解的缺陷。傳統脂質或聚合物遞送載體又面臨生物相容性差、毒性高、穩定性不足等問題，難以實現臨床轉化。因此，迫切需要開發能有效抑制MRSA的新型藥物。框架核酸（FNAs）尤其是四面體 DNA 納米結構（tFNAs），憑借結構穩定、生物相容性好、可多藥共載的獨特優勢，可為突破上述瓶頸提供新策略。

近日，樸衡博邁聯合創始人趙翊丞特聘研究員團隊與復旦大學附屬中山醫院朱長鋒教授團隊在Aggregate（IF=13.9）上發表最新研究 “Multifunctional Framework Nucleic Acid Vehicle for Antibiotic Sensitization and Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus”。該研究設計了共載mecA靶向 ASOs 與頭孢曲松鈉的新型四面體 DNA 納米復合物（TACs），兼具高效藥物遞送、抗生素增敏與抗生物膜功能，可顯著提升 MRSA 感染治療效果。下面我們將為您帶來該研究成果的詳細解讀。

一、TACs 的設計、合成及表征

團隊設計的 TACs 由 tFNAs、靶向 mecA 基因的 ASOs 與頭孢曲松鈉共組裝形成，通過受控聚集實現藥物穩定負載與緩釋。凝膠電泳證實核酸材料組裝成功，紫外吸收光譜表明頭孢曲松鈉成功負載，原子力顯微鏡觀察到其呈均勻四面體結構。性能上，藥物負載效率在頭孢曲松鈉濃度達 500 μg/mL 后穩定，體外釋放實驗中 48 小時累積釋放率 69.3%，顯著優于游離頭孢曲松鈉；動態光散射檢測顯示其粒徑 33.31±1.10 nm、zeta 電位14.37±0.71 mV，結構穩定（圖1）。

圖1  TACs 的設計、合成和表征

二、TACs 的體外抗菌活性

體外實驗表明，TACs 通過耐藥逆轉與殺菌的協同作用，顯著增強對 MRSA 的抑制與殺滅效果。抗菌活性上，其對 MRSA USA300 的最低抑菌濃度僅 16 μg/mL，較游離頭孢曲松鈉降低 16 倍。0.5×MIC 時抑制作用強于其他組，0.25×MIC 仍具殺菌活性，4×MIC 即可實現≥99.9% 細菌殺滅，而游離頭孢曲松鈉需16×MIC（圖2）。

圖2  TACs 對 MRSA 的體外抗菌活性

三、TACs 降低 MRSA 耐藥性的作用機制

作用機制方面，TACs 可被 MRSA 高效攝取，以濃度依賴性抑制 mecA 基因轉錄與 PBP2a 蛋白表達。其中TACs攜帶的的ASOs 靶向結合 mecA mRNA 抑制 PBP2a 合成、恢復細菌藥敏性，Cef 抑制細胞壁肽聚糖交聯，二者協同殺菌（圖3）。

圖3  TACs 降低 MRSA 耐藥性的作用機制

四、TACs 的安全性評估

動物水平驗證表明，TACs 生物相容性優異，無顯著毒副作用。C57BL/6J 小鼠尾靜脈注射 750 nM TACs 后，肝腎功能指標與血常規參數均在正常范圍，心臟、肝臟、脾臟、肺、腎臟的 H&E 染色切片顯示組織結構完整，無炎癥浸潤或組織損傷（圖4）。

圖 4. TACs 的安全性評估

五、TACs 的體內治療效果

在模式生物感染模型中，TACs展現卓越治療效果，顯著改善感染預后。使用小鼠肺炎模型，經鼻滴注致死劑量 MRSA 后，TACs 處理組小鼠 72 小時存活率達 80%，顯著優于對照組與游離頭孢曲松鈉組，亞致死劑量感染下，TACs 處理使小鼠肺組織細菌負載大幅下降，病理分析顯示其能顯著減輕肺組織充血與炎癥細胞浸潤、恢復肺組織彈性（圖5）。

圖5  TACs 對 MRSA 誘導小鼠肺炎的治療效果

總結與展望

TACs系統的成功研發為耐藥菌治療提供了新方向，其核心優勢在于多靶點協同作用（同時針對耐藥基因和細菌生存途徑）、智能納米遞送系統（精準富集藥物以減少副作用）以及廣譜應用潛力（適配多種抗生素和靶基因）。該技術的突破性不僅在于新型抗菌劑的開發，更展示了基因沉默聯合藥物增效的協同治療策略，為全球抗耐藥斗爭提供了創新思路。
樸衡科技在納米核酸材料技術方面具有豐富的開發經驗和一系列的國際領先成果，具有多項專利技術。憑借成熟的設計經驗和高效的合成技術，聚焦于可編程合成人工核酸分子系統的設計構建及其在生物檢測與治療領域的應用研究。可為客戶提供定制化的核酸納米材料的設計、合成、檢測、驗證等一系列服務，幫助客戶設計、開發用于生物檢測、藥物遞送、基因治療等用途的各種核酸納米材料。目前參與合作多個核酸納米材料研究項目已在Advanced Science、Aggregate等頂級期刊發表。

備注：核酸材料合成服務包含鑒定報告